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PUNTOS DE VISTA/ Gestión de la lista de espera de trasplante hepático: modelo GEMA vs modelo MELD

Gestión de la lista de espera de trasplante hepático:

Dra. Marta Tejedor Bravo (Hospital Universitario Infanta Elena. Madrid) modeloGEMA

E l trasplante hepático es el único tratamiento definitivo para las enfermedades hepáticas en estadio terminal y para el cáncer hepático. Sin embargo, la escasez de órganos hace que no todoslospacientespuedanaccederaestelimitado recurso. Por ello, es fundamental disponer de sistemas de priorización de pacientes en la lista de espera. La mayoría de ellos se basan en el principio ético de equidad vertical, que prioriza a los pacientesmás graves, con el objetivo de minimizar la mortalidad en lista de espera y maximizar el beneficio post-trasplante (1) . El sistema de priorización más ampliamente utilizado en el mundo es el Model for End-stage Liver Disease (MELD) y sus actualizaciones posteriores. Su cálculo se basa en el uso de variables objetivas como la creatinina, la bilirrubina y el INR, lo que le confiere una ventaja respecto amodelos basados en variables subjetivas, como el Child-Pugh, que incluye la ascitis y la encefalopatía hepática entre ellas. El MELD se implementó por primera vez en EEUU en 2002, y posteriormente en la mayoría de países occidentales. El MELD-Na, actualización que incluye la natremia, se adoptó como el modelo preferido en EEUU en 2016. La adopción del sistemaMELD-Na supuso una revolución y disminuyó la mortalidad en lista de espera en un 34%, aumentando paralelamente la probabilidad de recibir un trasplante en un 20% (2) . Sin embargo, existen otros condicionantes de la mortalidad en lista de espera más allá de la gravedad de la enfermedad hepática, que no son adecuadamente capturados por los sistemas MELD (1) . Entre ellos, destaca la influencia del sexo. Varios estudios de registro americanos han demostrado que lasmujeres presentan un riesgo un 30%superior al de los hombres de muerte y un 10%superior de exclusión de la lista por empeoramiento (3,4) . De hecho, estas diferencias se exacerbaron con la implementación del MELD: en la era pre-MELD, la tasa de trasplante era un 9% inferior para las mujeres comparado con los hombres, y dicha diferencia se incrementó al 14% en la era MELD (5) . Así mismo, su probabilidad de recibir un órgano es menor que la de los hombres, a pesar de presentar una mortalidad global similar entre sexos (6) . Esta desigualdad se explica fundamentalmente por la infraestimación de la disfunción renal de las mujeres al emplear la creatinina en el modelo MELD, debido a su

menor masa muscular. Pero el uso de la creatinina no es sólo problemático para las mujeres, puesto que no refleja con fidelidad la función renal en los pacientes cirróticos en general. Se sabe que el 14% de los pacientes con cirrosis y creatinina menor de 1 mg/dl tiene un filtrado glomerular real inferior a 70 mL/min/1,73 m 2 (7) . Para paliar esta limitación de la creatinina como estimador de la función renal en la cirrosis, se ha desarrollado una fórmulaespecífica,el RoyalFreeHospitalGFR ,queincluye creatinina, urea, INR, edad, natremia, sexo y la presencia de ascitis moderada o grave. Su uso en la fórmula MELD permitió que un 38%de los pacientes recibieran al menos 3 puntos adicionales (8) . Este estimador de función renal específico para pacientes con cirrosis se ha empleado para desarrollar el modelo de priorización Gender-Equity Model for Liver Allocation (GEMA). El modeloGEMAha sido desarrollado enEspaña, liderando el proyecto el Hospital Reina Sofía deCórdoba (9) . Partiendo de la fórmula del MELD, sustituye la creatinina por el Royal Free Hospital-GFR , y actualiza los coeficientes del resto de términos de la ecuación. También se ha desarrollado su variante incluyendo natremia (GEMA-Na). Es el primer modelo derivado y validado fuera de EEUU, en cohortes inglesas y australianas. Ofrece la mayor mejora en discriminación desde la irrupción del MELD, mejorando la predicción de mortalidad en lista a 90 días, tanto en hombres como en mujeres, pero con un efecto más pronunciado en mujeres. GEMA reclasificaría (otorgando al menos 2 puntos de diferencia) al 52%de los candidatos a trasplante, priorizando particularmente a las mujeres y a los pacientes con ascitis. La implementación de GEMA Na permitiría evitar una de cada 19 muertes globalmente, y una de cada 8 en mujeres. En EE.UU. se ha propuesto recientemente el MELD 3.0 para corregir la desigualdad histórica de las mujeres en el acceso al trasplante (10). Añade al MELD-Na las variables sexo y albúmina, logrando mejorar la predicción demortalidad con respecto a dichomodelo. Sin embargo, no tiene en cuenta la causa fundamental por la que las mujeres están en desventaja, la infraestimación de la disfunción renal, y por lo tanto, todas las mujeres, independientemente de la gravedad de su hepatopatía, reciben puntos adicionales en razón de su sexo.

¿Ycuál esmejor?¿GEMA-NaoMELD3.0?Recientemente se han presentado en el congreso de la Asociación Española para el Estudio del Hígado de 2024 los resultados de la validación de GEMA en la lista de espera de trasplante hepático en España. Al analizar los factores predictivos de mortalidad en lista, el sexo es uno de ellos, tanto para MELD como para MELD-Na, pero deja de ser un factor pronóstico independiente tanto para MELD 3.0 como para GEMA-Na. Ysin embargo, GEMA-Na es capaz de discriminar lamortalidad en listamejor queMELD3.0 en el subgrupo de pacientes con talla inferior a 160 cm, grupo integrado mayoritariamente por mujeres. Esto sugiere que la asignación de puntos atribuibles meramente a sexo en MELD3.0 no es capaz de corregir el problema subyacente relativo al uso de creatinina en pacientes con escasamasa muscular (presumiblemente más frecuentes en el grupo de pacientes con menor talla). Pongamos un ejemplo para ilustrar mejor las diferencias entre los modelos. Imaginemos unamujer de 58 años, con 54 kg de peso y que presenta sarcopenia. En la analítica se observa bilirrubina 2,5mg/dl, INR 2,7, sodio 129 mEq/l, albúmina 2,8 g/dl y urea 60 mg/dl. Y ahora pensemos en esta paciente en dos escenarios: el primero sin ascitis y con una creatinina sérica de 0,4 mg/dl, y el segundo con ascitis refractaria y una creatinina sérica de 0.8 mg/dL. En el primer escenario sin ascitis y con una creatinina sérica de 0,4mg/dL, esta paciente obtendría las siguientes puntuaciones: MELD 16; MELD-Na 23; GEMA 13; GEMA Na 20; MELD 3.0 22. En el segundo escenario con ascitis refractaria y una creatinina sérica de 0,8 mg/dL, esta paciente obtendría las siguientes puntuaciones: MELD 16; MELD-Na 23; GEMA 19; GEMA-Na 25; MELD 3.0 22. Si bien es un caso imaginario y es improbable todos los parámetros analíticos se mantuvieran constantes en escenarios clínicos reales tan diferentes, sirve para poner de relieve lahabilidaddelmodeloGEMA-Napara identificar aquellas mujeres con peor pronóstico otorgándoles una mayor prioridad en lista. Llama la atención en el ejemplo que GEMA-Na otorga 5 puntos más a esta paciente en el segundo escenario comparado con el primero, mientras que los demás modelos no logran discriminar entre la gravedad de estas dos situaciones.

Por todo lo expuesto anteriormente, sin duda GEMA es un modelo que integra las singularidades fisiopatológicas de lacirrosisengeneral, y en lamujer concirrosisenparticular. Ofrece la priorización por gravedad más precisa, lo que permitirá sin duda disminuir la mortalidad en lista, reducir el sesgo por sexo en el acceso al trasplante y caminar hacia una sociedad más justa.

Referencias: 1. Tejedor M, Selzner N, Berenguer M. Are MELD and MELDNa Still Reliable Tools to Predict Mortality on the Liver Transplant Waiting List? 2022;00(00):15. 2. Nagai S, Chau LC, Schilke RE, Safwan M, Rizzari M, Collins K, et al. Effects of Allocating Livers for Transplantation Based on Model for End-Stage Liver Disease–SodiumScores on Patient Outcomes. Gastroenterology. 2018 Nov;155(5):1451-1462.e3. 3. Moylan CA, Brady CW, Johnson JL, Smith AD, Tuttle-Newhall JE, Muir AJ. Disparities in Liver Transplantation Before and After Introduction of the MELD Score. JAMA J AmMed Assoc. 2008 Nov 26;300(20):2371–8. 4. Cullaro G, Sarkar M, Lai JC. Sex-based disparities in delisting for being “too sick” for liver transplantation. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant AmSoc Transpl Surg. 2018May;18(5):1214–9. 5. Mathur AK, Schaubel DE, Gong Q, Guidinger MK, Merion RM. Sex Based Disparities in Liver Transplant Rates in the United States. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2011 Jul;11(7):1435–43. 6. Mazumder NR, Celaj S, Atiemo K, Daud A, Jackson KL, Kho A, et al. Liver-related mortality is similar among men and women with cirrhosis. J Hepatol. 2020 Nov;73(5):1072–81. 7. Francoz C, Prié D, AbdelRazek W, Moreau R, Mandot A, Belghiti J, et al. Inaccuracies of creatinine and creatinine-based equations in candidates for liver transplantation with low creatinine: Impact on the model for end-stage liver disease score. Liver Transpl. 2010;16(10):1169–77. 8. Kalafateli M, WickhamF, BurnistonM, Cholongitas E, Theocharidou E, GarcovichM, et al. Development and validation of amathematical equation to estimate glomerular filtration rate in cirrhosis: The royal free hospital cirrhosis glomerular filtration rate. Hepatology. 2017;65(2):582–91. 9. Rodríguez-Perálvarez ML, Gómez-Orellana AM, Majumdar A, Bailey M, McCaughan GW, Gow P, et al. Development and validation of the Gender-EquityModel for Liver Allocation (GEMA) to prioritise candidates for liver transplantation: a cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023Mar;8(3):242–52. 10.Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, Kamath PS, Asrani SK, Biggins SW, et al. MELD 3.0: The Model for End-Stage Liver Disease Updated for the Modern Era. Gastroenterology. 2021 Sep;S0016508521034697.

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