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EVIDENCIA CIENTÍFICA/ 1. Medicina de precisión en el tratamiento sistémico del hepatocarcinoma

cambiado el panorama del tratamiento sistémico del hepatocarcinoma. La aprobación de la combinación de atezolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 y bevacizumab, un antiangiogénico, ha conseguido una supervivencia de 19,2 meses vs 13,4 con sorafenib, reduciendo el riesgo de muerte un 34% (10) . Más recientemente, la combinación mediante el esquema STRIDE de tremelimumab, un anti-CTL4 y durvalumab, un anti-PD-L1, logra supervivencias de 16,43 meses vs 13,77 respecto a sorafenib, con una reducción del riesgo de muerte del 24%, consiguiendo así la supervivencia a 5 años de casi un 20% de los pacientes tratados (11, 12) , por lo que los ICI se han convertido en la primera opción en el tratamiento sistémico del hepatocarcinoma.

biomarcadores de respuesta. Por ejemplo, en el caso de ramucirumab, la presencia de unos valores de α FP ≥ 400 ng/ml permite seleccionar aquellos pacientes que tienen una mayor supervivencia con el tratamiento (9). Hay otros ejemplos, como en el caso de sorafenib, que presenta tasas de supervivencia libre de progresión mayores en aquellos pacientes que no expresan p-ERK, un marcador subrogado de la activación de una vía de proliferación celular (la vía MAPK) (14) . También se han estudiado posibles biomarcadores de predicción de respuesta en los tratamientos basados en ICI. En muchos tipos de cáncer, la presencia de una expresión elevada de PD-L1 en las células tumorales y en las células inmunes indica una mejor respuesta a la ICI. Sin embargo, esta relación no parece estar tan clara en el hepatocarcinoma (13) . También la expresión inmunohistoquímica aumentada de los linfocitos CD8+ podría indicar una respuesta mayor a la ICI. Sin embargo, en el hepatocarcinoma se ha identificado que hay subcúmulos de CD8+ que facilitan la inmunidad antitumoral y otros no, por lo que se están usando técnicas de secuenciación de una sola célula para identificarlos (15) . Otros biomarcadores útiles en varias neoplasias, como la carga mutacional tumoral, no parece ser de utilidad en el hepatocarcinoma. Así mismo se han estudiado las

mutaciones en el gen CTNNB1 (catenina beta 1), una de las más frecuentes en el hepatocarcinoma y su relación con la respuesta a ICI, la presencia de biomarcadores sanguíneos, como la relación periférica de neutrófilos y linfocitos, los recuentos de monocitos CD14+ y CD16+, o el papel de la microbiota intestinal como modulador en el reclutamiento de linfocitos T “ natural killer ” en la inmunidad antitumoral hepática (13) . Sin embargo, la mayoría de los biomarcadores potenciales aún no están validados y en la práctica clínica solo se ha adoptado el valor de α FP para el tratamiento con ramucirumab como veíamos antes. Sí parece tener un papel importante la presencia de efectos secundarios en la predicción de respuesta clínica. Así los secundarismos cutáneos se han relacionado con una mayor respuesta a sorafenib, en el caso de las moléculas dirigidas, y la presencia de efectos inmunomediados se ha relacionado con una mejor respuesta a la ICI, como se ha visto en el estudio Himalaya, donde los pacientes con reacciones adversas tenían una supervivencia global de 23,2 meses frente a los 14,1 meses de aquellos sin secundarismos (16) . La etiología responsable de la hepatopatía en el CHC se ha planteado como otro enfoque para la medicina de precisión, puesto que el subanálisis de los diversos estudios de registro de los fármacos muestra como la respuesta al tratamiento es diferente en función de la etiología (17) . Por ejemplo, la respuesta a sorafenib es mejor en los pacientes cuya etiología es la infección VHC, mientras que los pacientes con infección VHB responden mejor a lenvatinib. También con la inmunoterapia se ha podido constatar que los pacientes con etiología viral responden mejor que los de otras causas no virales. El hepatocarcinoma ha demostrado ser una neoplasia enormemente heterogénea. El uso de diferentes ciencias “ómicas” está permitiendo hacer clasificaciones moleculares, lo que está facilitando el conocimiento de esta enorme heterogeneidad. Estas clasificaciones moleculares permiten estudiar diferentes vías de activación en función de la subclase, lo que abriría el camino al desarrollo de fármacos con mayor susceptibilidad al subtipo tumoral, es decir, revelarían agentes y objetivos terapéuticos específicos de cada clase molecular. Un enfoque emergente en la clasificación molecular del hepatocarcinoma lo constituye el enfoque proteogenómico, es decir,

integrar los datos genómicos y transcriptómicos (ADN y ARN) con las proteínas, cuyo papel es fundamental para comprender la biología del cáncer, cerrando así la brecha entre la información genética (genotipo) y el comportamiento de las células cancerosas (fenotipo) (18) . De esta forma las clasificaciones proteogenómicas permiten diferenciar subtipos de hepatocarcinoma relacionados con el metabolismo, con la proliferación celular o con la disfunción del microambiente tumoral, identificando en cada uno de ellos, proteínas específicas involucradas que teóricamente podrían ser dianas de diferentes fármacos. Estas clasificaciones parecen ser consistentes en varios estudios y son útiles para capturar la heterogeneidad biológica del hepatocarcinoma. Aunque su desarrollo es todavía preclínico, ofrece una interesante esperanza al desarrollo de fármacos más precisos. El conocimiento del microambiente tumoral supone un desafío de máxima relevancia por su implicación en los resultados de la inmunoterapia y la evidencia de que un microambiente inflamatorio contribuye a todas las etapas del CHC. El microambiente tumoral está compuesto por células inmunitarias, fibroblastos asociados al cáncer y células endoteliales que producen factores de crecimiento clave en el desarrollo de la proliferación, evasión inmune y angiogénesis del CHC (19) . El estudio del microambiente tumoral ha permitido identificar y subclasificar a los tumores en función de la expresión de marcadores inflamatorios y la infiltración de células inmunes, identificando aquellos que van a tener mejores respuestas a los ICI (20) . Además, el desarrollo de la tecnología, como la secuenciación de ARN de una sola célula, ofrece un análisis mucho más detallado que permite identificar subtipos celulares presentes en el tumor y el entorno cercano, subtipos donde puede haber activación inmune, otros con exclusión inmunológica, inmunosupresión por diferentes tipos celulares, etc. También la distribución espacial de las células dentro del microambiente tumoral afecta a la interacción entre el tumor y el sistema inmunitario, lo que es clave para entender las respuestas a la inmunoterapia. Estas clasificaciones no solo ayudan a identificar qué pacientes podrían beneficiarse más del uso de ICI, sino que también revelan nuevos grupos celulares implicados en la respuesta inmune que podría ser clave como objetivos terapéuticos, permitiendo desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas.

RETOS Y DESAFÍOS DE LA MEDICINA DE PRECISIÓN

La aplicación de una medicina de precisión en el tratamiento sistémico del hepatocarcinoma pasa por varios retos o desafíos. Incluso con el desarrollo de la inmunoterapia, la tasa de respuesta objetiva de los pacientes ronda el 20-30%, por lo que

muchos pacientes presentan progresión de la enfermedad pese al tratamiento, bien por resistencia a los fármacos o bien por pérdida de eficacia. Parece necesario, con vistas a maximizar los resultados, que seamos capaces de hacer una selección de aquellos pacientes que van a obtener un mayor beneficio clínico, con menos toxicidades y de esta forma optimizar los recursos (13) . Uno de los enfoques que está utilizando la medicina de precisión para enfrentar este reto, es la búsqueda de biomarcadores para las terapias existentes. Así, en concreto con los tratamientos basados en moléculas dirigidas, se ha estado analizando la presencia de

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